Madame Web fortæller historien om en af Marvels mest gådefulde heltinder. Dakota Johnson spiller hovedrollen som Cassandra Webb, en ambulancefører på Manhattan, der begynder at opleve nogle mystiske ting. Langsomt går det op for hende, at hun kan se fremtiden! Sideløbende forsøger en mystisk mand at dræbe tre tilfældige teenagere, fordi han mistænker, at de vil dræbe ham i fremtiden. Kun Cassandra, med sine nyfundne evner, kan beskytte de tre!