Rango, en kamæleon i identitetskrise, har aldrig været uden for sit terrarium, før han falder ud af sin ejers bil under en køretur gennem Mojaveørkenen. Her finder han flækken med det sigende navn Støv, hvor der er noget ravruskende galt med vandforsyningen. Rango påtager sig ønskerollen som byens sherif. Han erfarer dog snart, at der er stor forskel på at spille helt og så rent faktisk at være det.